Produse

Leziunea hepatică indusă de medicamente este una dintre principalele cauze ale uzării medicamentului.Capacitatea de a prezice efectele hepatice ale candidaților la medicamente din structurile lor chimice este esențială pentru a ajuta la ghidarea proiectelor experimentale de descoperire a medicamentelor către medicamente mai sigure.În acest studiu, am compilat un set de date de 951 de compuși raportați că produc o gamă largă de efecte în ficat la diferite specii, cuprinzând oameni, rozătoare și nonrozătoare.Efectele hepatice pentru acest set de date au fost obținute ca metadate aserționale, generate din rezumate MEDLINE folosind o combinație unică de metode lexicale și lingvistice și reguli ontologice.Am analizat acest set de date folosind abordări chimice convenționale și am abordat mai multe întrebări legate de concordanța între specii a efectelor hepatice, determinanții chimici ai efectelor hepatice la oameni și predicția dacă un anumit compus este probabil să provoace un efect hepatic la om.Am constatat că concordanța efectelor hepatice a fost relativ scăzută (cca. 39-44%) între diferite specii, ridicând posibilitatea ca specificitatea speciei să depindă de caracteristicile specifice ale structurii chimice.Compușii au fost grupați în funcție de similitudinea lor chimică și compușii similari au fost examinați pentru similitudinea așteptată a profilurilor lor de efect hepatic dependent de specie.În cele mai multe cazuri, profiluri similare au fost observate pentru membrii aceluiași cluster, dar unii compuși au apărut ca valori aberante.Valorile aberante au făcut obiectul unei regenerări concentrate a afirmațiilor din MEDLINE, precum și din alte surse de date.În unele cazuri, au fost identificate afirmații biologice suplimentare, care erau în conformitate cu așteptările bazate pe asemănările chimice ale compușilor.Afirmațiile au fost convertite în continuare în adnotări binare ale substanțelor chimice subiacente (adică, efect hepatic versus niciun efect hepatic), și au fost generate modele binare cantitative structura-activitate (QSAR) pentru a prezice dacă un compus ar fi de așteptat să producă efecte hepatice la oameni.În ciuda eterogenității aparente a datelor, modelele au arătat o putere predictivă bună, evaluată prin proceduri externe de validare încrucișată de 5 ori.Puterea predictivă externă a modelelor QSAR binare a fost confirmată în continuare prin aplicarea lor la compușii care au fost recuperați sau studiati după ce modelul a fost dezvoltat.Din câte cunoștințele noastre, acesta este primul studiu de predicție a toxicității chimice care a aplicat modelarea QSAR și alte tehnici chimice la datele de observație generate prin mijloacele de extragere automată a textului cu curatare manuală limitată, deschizând noi oportunități pentru generarea și modelarea toxicologiei chimice. date.