Produse

O translocare reciprocă a genei ABL1 la gena BCR are ca rezultat expresia proteinei de fuziune oncogenă BCR-ABL1, care caracterizează leucemia mieloidă cronică umană (LMC), o tulburare mieloproliferativă considerată invariabil fatală până la introducerea familiei imatinib a tirozin kinazei. inhibitori (TKI).Cu toate acestea, insensibilitatea celulelor stem LMC la tratamentul cu TKI și rezistența intrinsecă sau dobândită sunt încă cauze frecvente pentru persistența bolii și progresia fazei blastice experimentate la pacienți după terapiile inițiale de succes.Aici, am investigat un posibil rol al kinazei MAPK15/ERK8 în autofagia dependentă de BCR-ABL1, un proces cheie pentru leucemogeneza indusă de oncogene.În acest context, am arătat capacitatea MAPK15 de a recruta fizic oncogena în veziculele autofagice, confirmând ipoteza noastră privind un rol relevant din punct de vedere biologic pentru această kinază MAP în transducția semnalului de către această oncogenă.Într-adevăr, prin modelarea semnalizării BCR-ABL1 în celulele HeLa și profitând de un model relevant din punct de vedere fiziologic pentru LMC uman, adică celulele K562, am demonstrat că autofagia indusă de BCR-ABL1 este mediată de MAPK15 prin capacitatea sa de a interacționa cu familia LC3. proteine, într-o manieră dependentă de LIR.Interesant este că am reușit să interferăm și cu autofagia indusă de BCR-ABL1 printr-o abordare farmacologică care vizează inhibarea MAPK15, deschizând posibilitatea de a acționa asupra acestei kinaze pentru a afecta autofagia și bolile în funcție de această funcție celulară.Într-adevăr, pentru a susține fezabilitatea acestei abordări, am demonstrat că epuizarea expresiei MAPK15 endogene a inhibat proliferarea celulară dependentă de BCR-ABL1, in vitro și formarea tumorii, in vivo, oferind astfel o nouă legătură „medicamentabilă” între BCR-ABL1 și LMC umană.